实体器官再移植前终末期实体器官功能不全患者的口腔健康:一项回顾性病例系列研究

背景

器官移植患者在器官再移植前的口腔健康状况基本未知。这项回顾性临床研究评估了对等待器官再移植的候选者进行口腔内手术干预和/或保守治疗的必要性，包括移植失败和另一个即将进行的实体器官移植(肾或非肾)的原因。

方法

2015年1月至2020年3月在实体器官再移植等待名单中评估的n = 19名移植受者可纳入回顾性病例系列研究。通过临床和放射学检查，评估口腔手术或保守牙科治疗的必要性。根据记忆数据、当前肾功能、肾替代治疗(RRT)和药物治疗，建立了几个患者亚组的风险概况。

结果

临床和影像学检查显示需要保守和/或手术治疗的n = 13例(68.42%)。n = 7例(36.84%)患者因牙根残根残留(n = 5)、黏膜改变不清楚(n = 1)和种植体周围炎(n = 1)建议手术治疗。n = 16 (84.2%) RRT (n = 15血液透析;N = 1例腹膜透析)。14例(73.68%)接受免疫抑制剂治疗。1例(5.3%)出现口腔内肿瘤，4例(21.1%)出现口腔外肿瘤，原因是药物诱导的免疫抑制。

结论

肾脏衰竭的实体器官移植受者由于尿毒症和免疫抑制剂的双重负担而呈现复杂的治疗情况。在需要手术治疗的情况下，建议住院，在那里可能需要的后续护理和与内科学科密切合作，以避免手术和/或内部并发症。

实体器官移植是器官衰竭受者的救命疗法。尽管有透析，肾移植仍然是肾脏替代治疗的金标准，可以延长预期寿命和生活质量[1］．即使采用最大限度的抗排斥治疗，急性异体排斥反应仍是异体移植物功能障碍的主要原因。对于康复的受体，急性排斥反应会对移植物的长期存活产生负面影响[2，3.］．急性排斥反应是移植后一年后移植物丢失的主要预测因素[2］．在过去的30年里，由于引入了有效的免疫抑制药物，急性排斥反应的发生率急剧下降。然而，优化免疫抑制以预防异体移植物排斥反应和最小化药物毒性、新发糖尿病、感染和恶性肿瘤仍然具有挑战性[4，5］．发生急性排斥反应的危险因素包括预致敏、供者特异性抗体的存在、人类白细胞抗原(HLA)错配、儿童受体、非裔美国人种族和移植物功能延迟[6］．此外，有排斥反应史的患者，接受第二次或更多次移植的患者，以及不坚持用药的患者发生急性排斥反应的风险增加[7，8］．急性排斥反应发生在移植后的最初几天或几周内。由急性抗体产生或急性t细胞活化引起[9］．由于慢性抗体诱导或慢性t细胞激活，通常在移植后3个月以上可观察到慢性移植排斥反应[10］．由于引进了更先进和更有效的免疫抑制药物，器官移植的成功率不断提高，因此在第一年内器官排斥反应的发生率降低至约7.9% [10］．导致器官排斥反应的可能因素包括受体先前的致敏性、移植供体类型(活体与尸体)、器官切除后缺血期的持续时间、HLA不相容、顺应性不足、先前的器官排斥反应或免疫抑制不足[11］．

在这种情况下，慢性炎症的同时存在被认为是移植失败的一个可能的促进因素，因为抗原提呈细胞可以刺激效应t细胞和促炎细胞因子的分泌，并导致主要组织相容性复合体(MHC) -I和/或MHC- ii分子的上调。在口腔深度破坏的牙齿，根尖炎症过程和慢性牙周炎代表慢性炎症过程。结果表明，慢性牙周炎引起的局部炎症情况与全身炎症介质(如白介素(IL) -1、IL-6、IL-8和TNF-α)的增加有显著的相关性[12，13］．Il-6在牙周病的发病机制中起着关键作用，因为它与炎症急性期蛋白的刺激和免疫细胞的迁移有关。Il-6似乎也与自身免疫密切相关[14]及异体移植[15，16］．因此，假设局部附加炎症事件导致移植患者中促炎症介质的诱导，如Il-6 [17，18，19］．这些药物可变得系统有效，从而诱发全身性炎症[20.]，这可能对移植物的存活有负面影响。虽然这方面的科学证据是适度的，但由于研究纳入的患者数量较少，口腔炎症似乎对全身并发症有影响。无论是牙医、口腔颌面外科医生，还是移植团队，都不应忽视这种联系。

过去的研究已经证明，透析下终末期肾功能不全患者的口腔健康受损，回顾性分析表明，在肾移植前，对口腔炎症病灶进行手术康复的需求很大[21］．在这种情况下，口腔内炎症病变的存在可能导致等待再移植的候选者全身炎症介质的诱导，无论是移植失败的原因，还是即将进行的其他实体器官移植(肾脏或非肾脏)的原因，基本上是未知的。

本回顾性病例系列临床研究的目的是评估既往实体器官移植后和新器官移植前患者进行手术和保守治疗的必要性。此外，还将确定内部医疗和药物相关的风险因素，并制定以患者为导向的治疗建议。作为一个工作假设，我们假设在既往器官移植后出现器官功能障碍的患者中，口腔炎症原因的手术和治疗需求增加。

研究特点

这项回顾性临床病例系列研究是在德国埃尔兰根大学医院口腔颌面外科与德国埃尔兰根大学医院肾病和高血压科合作进行的。患者由肾科和高血压科收治，作为器官移植前口腔检查和手术/保守治疗的清单算法的一部分，常规在口腔颌面外科大学门诊就诊。在本次回顾性分析中考虑了2015年1月至2020年3月期间符合纳入和排除标准的患者。

这项研究得到了弗里德里希-亚历山大-埃尔兰根-纽伦堡大学伦理委员会的批准(请愿书编号450_20Bc)。在涉及人类参与者的研究中所执行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及1964年《赫尔辛基宣言》及其后来的修正案或类似的道德标准。

纳入和排除标准

2015年1月至2020年3月期间，在实体器官再移植之前，由肾脏和高血压科转到埃尔兰根大学医院口腔颌面外科进行会诊和口腔内/口腔外状态评估的患者，无论年龄、之前移植的器官和齿列/残牙数量如何，都纳入了该研究。

拒绝接受放射学或临床评估或移植和透析日期不完整的患者被排除在外。

根据纳入和排除标准，纳入19例患者，年龄19 ~ 79岁(平均51.95±17.83岁，中位数54岁)。

结果变量

该研究的主要结局变量是器官再移植前口腔内炎症病灶进行手术治疗必要性的量化。

次要结局变量是肾移植失败原因的评估，以及免疫抑制药物诱导的口腔内(牙龈增殖)和口腔外肿瘤的记录。

口腔外和口腔内状况评估

所有研究参与者都由口腔和/或颌面外科医生通过标准化程序进行检查。临床检查包括头颈部区域皮肤的标准化口外检查以及口腔内检查。采用DMFT指数法测定口腔健康状况。智齿没有被考虑在内。临床可见的牙齿评估松动和冲击敏感性。临床检查包括对整个口腔黏膜的检查，重点是不均匀性、肿胀、出血、红肿和肿瘤。通过进行正位断层摄影(Sirona Orthophos XG;Sirona Dental Systems GmbH, Bensheim，德国)。放射学分析考虑到牙齿、牙根或牙根残体、牙周组织以及骨内或牙周病变(如囊肿或其他骨溶解)的评估。此外，尽可能对上颌窦进行评估。

人口统计和临床数据

通过标准化问卷收集了有关年龄、性别、基本疾病、永久性药物以及尼古丁、酒精和/或药物滥用的信息。获得特异性免疫抑制剂药物和/或免疫抑制剂类型，以及移植特异性数据(移植日期，活体/尸体捐赠)和透析特异性数据(器官移植后再透析日期)。

确定治疗需要

手术治疗的决定是基于对放射学和临床结果的分析。根管治疗不成功后的尖突、其他炎症性骨改变、牙齿严重松动和骨质流失导致的非持续性牙齿、牙齿深龋破坏或残根残基或牙齿骨折被定义为非持续性牙齿。

对于有可治疗的龋齿病变，其冲击正与负活力配对的牙齿，或初始牙周炎的牙齿，建议采用保守入路。

统计分析

由于我们的研究样本量小，我们没有进行统计检验。对于分类变量，报告了比例，对于度量变量，给出了平均值和标准差。所有统计分析均采用R V3.6.3 [22］．

研究人群的特征

其中女性10例(52.6%)。n = 18例(94.7%)患者在既往肾移植后转介到口腔颌面外科。在这些病例中，移植肾在原位的平均时间间隔为15.61 + 9.77年(中位数:14.00年)。1例(n = 1;5.3%)曾接受过肝移植，随后出现肾功能不全。n = 1例(5.3%)患者在计划进行肝移植之前进行了肾移植。n = 1例(5.3%)既往曾行心脏和肾脏联合移植后再肾移植。在n = 5例(26.3%)中，肾脏已再次移植。6例(31.6%)肾移植来自活体供体。会诊就诊时，15例(78.9%)患者接受血液透析，1例(5.3%)患者接受腹膜透析。 In n = 3 cases (15.8%) no dialysis was performed. In n = 12 patients (63.2%) the previous transplanted organs were in situ.

药物诱导免疫抑制14例(73.7%):13例(68.4%)因既往肾移植，1例(5.3%)因同期心脏移植，1例(5.3%)因既往肝移植。2例(n = 2;10.5%)肾移植术后糖皮质激素逐渐减少。3例(n = 3;15.8%)患者接受了三种不同类型的免疫抑制药物治疗，n = 5例(26.3%)患者接受了双重免疫抑制治疗，n = 6例(31.6%)患者接受了单一免疫抑制治疗。表中列出了一些数据1．

基于上述危险因素(免疫抑制和透析)，研究群体可根据其移植史分为不同的组(图1)。1)．

肾移植功能不全的原因

6例(31.6%)移植肾因慢性异体肾病而不充分。5例(26.3%)尿路感染导致移植物慢性丢失。在n = 1例(5.3%)中，移植功能障碍是血管排斥反应、免疫抑制药物停用、干燥剂、手术干预时容积不足、IgA肾病复发或感染-毒性原因造成的。

有害使用物质

在8例(42.1%)中，没有记录到物质的有害使用。5例(26.3%)偶然饮酒。n = 1例(5.3%)存在尼古丁滥用和镇痛药物的有害使用。5例(26.3%)患者曾滥用尼古丁/酒精。

口腔状况，需要保守治疗和手术治疗

临床及影像学检查显示，有13例(68.4%)需要保守治疗或手术治疗。n = 10例(52.6%)有保守治疗指征(牙周炎治疗、根道治疗、根道修补充填治疗)。7例(36.8%)患者因牙根残根残留(n = 5)、口腔黏膜改变不清(n = 1)、种植体周围炎(n = 1;50.0%)。建议拔掉的牙齿数量从一颗到八颗不等。n = 4例(21.1%)同时需要保守治疗和手术治疗。

n = 1例(5.3%)患者可检出上下颌牙龈增生(图。2)．该患者自1994年以来已使用环孢素实现免疫抑制。n = 4例(21.1%)皮肤肿瘤，n = 3例(15.%)基底瘤，n = 1例(5.3%)结节性硬化症面部血管纤维瘤，n = 1例(5.3%)头颈部原位鳞状细胞癌(Bowen氏病)。在一个病例基底细胞瘤和鲍文氏病同时被记录。表中列出了一些数据2．

本研究的目的是确定在透析或免疫抑制剂或两者兼有的情况下等待肾或非肾实体器官再移植的移植受者的保守治疗和手术治疗需求。回顾性分析显示，治疗需求为68.4%，其中36.8%的病例需要手术治疗。考虑到在5年以上的相对较长的间隔内可以观察到的患者的绝对数量很低(n = 19)，必须注意的是，被检查的患者群体很少，因此在口腔或口腔颌面实践中是罕见的。

尽管如此，在本研究进行时，还没有针对这一患者群体的科学文献，因此对这些患者进行描述，描述具体的危险因素和治疗建议是必要的。

成功治疗炎症病变是器官(再)移植前的一个基本要求，以防止可能的炎症加重，在器官移植药物诱导免疫抑制期间发生危及生命的脓肿的风险。在器官移植后的阶段，必须保持非炎症状态，因为除了可怕的局部炎症扩散外，为了治疗脓肿并确保患者的生存，可能需要中断药物诱导的免疫抑制。任何免疫抑制的降低都会导致免疫能力的增强，可能导致移植排斥反应，从而也危及患者的生存。此外，持续的局部炎症病变可导致炎症介质水平升高，可产生器官排斥的全身性影响[15，16］．在这种情况下，炎症介质Il- 6似乎具有特殊的重要性，它在慢性器官排斥反应患者中升高，但也在口腔内炎症事件中过表达[20.］．

基于这些原因，在药物诱导免疫抑制下治疗器官移植前后的口腔内炎症事件对保证移植的长期成功至关重要。

在我们的患者组中，超过36%的病例需要进行手术治疗，说明考虑到患者特有的记忆和永久用药，需要进行复杂的治疗计划。在治疗计划的背景下，所有现有的危险因素(图。1)应加以考虑，并用于将器官移植患者按不同的风险情况进行分类。

对于已经接受过器官移植的病人来说，一个重要的问题是被移植的器官是否还在原位。如果是这种情况，药物免疫抑制是必须的。由于伤口愈合障碍的风险，我们建议术前静脉注射抗生素，并在住院期间持续服用几天。此外，建议使用鼻胃管进行肠外饮食，以减少对伤口的机械刺激。术中，应去除尖锐的骨头边缘，并在微创手术中对伤口进行塑料闭合。我们的数据显示，在一些患者中，其他实体器官(例如，在一个已经进行了肝移植的病例中)在计划的肾移植之前被移植。在这些情况下，必须特别注意被移植的器官，因为即使在移植成功的情况下，被移植器官系统的功能能力也可能低于正常范围。因此，在进行手术干预和使用药物(局部麻醉剂、镇痛药和抗生素)之前，强烈建议咨询相关的内部专家。然而，此外还必须考虑到，在移植移植后，一些患者仍有必要使用免疫抑制药物，以便逐步摆脱近期高剂量的皮质类固醇应用。

对于有能力的治疗计划，透析时间表的知识也是基本的。一般来说，透析每周进行三次。应在无透析的日子进行必要的手术干预，以减少因透析相关抗凝治疗导致术后出血的风险。在多次拔除或需要截骨的情况下，住院治疗可以再次发挥作用。如果需要住院多日，例如，由于其他基于药物的风险因素(免疫抑制药物、抗再吸收药物)，则需要说明透析方案的术前组织，并在特定设施的透析中心住院期间继续进行透析。在进行手术干预之前，必须组织好透析方案。

基于这些危险因素，我科提出的有器官再移植指征的器官移植患者可归为I类(药物诱导免疫抑制+透析;红色)并发症风险非常高，第II类(无药物诱导免疫抑制+透析;亮红色)并发症风险高，III类(药物诱导免疫抑制+无透析;黄色)有并发症的风险。

除了上述的内部危险因素外，药物诱导的免疫抑制对口腔内和皮肤肿瘤发展的影响也必须考虑在内，因为皮肤肿瘤的发展明显增加[23，24，25并以更具攻击性的行为为特征[26］．在此背景下，在超过20%的纳入患者中，外皮肤病变(基底瘤或鲍恩癌)被记录在案。1例患者出现环孢素相关牙龈增生。

免疫抑制患者必须意识到这一事实，并给予合格和常规的肿瘤后护理。

总的来说，器官移植肾或其他实体器官不足的患者是一个复杂的患者群体，其特点是具有极高的内科、外科和牙科风险。为了获得最大的治疗成功，必须在各自的移植中心和外科学科的医生之间进行密切的沟通。从口腔医学的角度来看，由于手术治疗和保留治疗需要的病例的治疗需求复杂，因此尽可能采用跨学科的方法对这些患者进行整体治疗是很重要的。由于这类患者的复杂性和多面性，为其组织适当的护理制度最好由一个在适当的临床环境中由跨学科专家组成的团队来管理。

肾脏衰竭的实体器官移植受者由于尿毒症和免疫抑制剂的双重负担而呈现复杂的治疗情况。外科手术应在住院环境中进行，在那里可能进行必要的后续护理并与内科学科密切合作。

本研究所收集的数据和资料均可向通讯作者索取。

RRT:

肾脏替代治疗

HLA:

人类白细胞抗原

MHC:

主要组织相容性复合体

IL:

白介素

肿瘤坏死因子-α:

肿瘤坏死因子

DMFT指数:

Decayed-missing-filled牙齿指数

护士:

数量

不适用

由Projekt DEAL支持和组织的开放获取资金。所进行的研究没有得到资助。

作者指出

1. Tobias Moest和Rainer Lutz对这项工作做出了同样的贡献

从属关系

1. 德国埃尔兰根大学医院口腔颌面外科，Glückstraße 11,91054

   Tobias Moest, Rainer Lutz, Arne Eric Jahn, Manuel Weber和Marco Rainer Kesting

2. 德国埃尔兰根大学医院肾病和高血压科，Ulmenweg 18, 91054，埃尔兰根

   卡塔琳娜·海勒和马里奥·希弗

3. 德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学信息、生物计量学和流行病学(IMBE)系，Waldstraße 6, 91054，埃尔兰根

   维尔纳·阿德勒

4. 美因茨大学牙周病和手术牙科系，德国美因茨Augustusplatz 2,55131

   詹姆斯Deschner

贡献

TM贡献了概念和设计、数据分析和解释，并起草了手稿。RL贡献了概念和设计、数据分析和解释。AJ参与了数据采集，对稿件进行了严格的修改，并最终批准。KH参与了数据采集，对稿件进行了严格的修改，并最终批准。MS协助数据采集，对稿件进行了严格的修改，并最终批准。AW参与了数据分析和统计分析，对稿件进行了严格的修改，并最终批准。MW对手稿进行了严格的修改并最终批准了。MRK对手稿进行了严格的修改，并给予了最终的批准。所有作者均已阅读并认可该手稿。

相应的作者

对应到托拜厄斯莫．

伦理批准和同意参与

这项研究得到了弗里德里希-亚历山大-埃尔兰根-纽伦堡大学伦理委员会的批准(请愿书编号450_20Bc)。由于其回顾性观察性质，放弃知情同意。

同意出版

已同意发布图像材料。

相互竞争的利益

作者声明他们没有竞争利益。

出版商的注意

施普林格自然对出版的地图和机构附属的管辖权要求保持中立。

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