shr1210诱导的口腔反应性毛细血管瘤治疗非小细胞肺癌1例报告并文献复习

背景

对PD-1和PD-L1的抗体显着提高了许多先进实体瘤患者的整体存活。SHR-1210是抗PD-1单克隆抗体。皮肤病学反应性毛细血管血管瘤（RCH）是SHR-1210中最常见和独特的药物相关AES，但在口腔粘膜和胃肠粘膜上罕见。在此，我们报告了在SHR-1210的临床试验期间在治疗非小细胞肺癌的临床试验期间发生RCH。

案例展示

60岁男性，非小细胞肺癌史，注射抗pd -1单克隆抗体shr1210。患者首次注射后皮肤出现药物相关性RCH, 1年后开始牙龈增生，逐渐增大，影响饮食和说话。继续抗pd -1治疗。经牙周治疗后，手术切除2个口腔病变和1个皮肤病变。三个病灶的组织学表现与反应性毛细血管瘤相似。术后1年内口腔黏膜无复发，预后良好。

结论

口服活性毛细血管血管瘤可以由SHR-1210诱导在治疗非小细胞肺癌中。手术切除是一种有效的治疗，具有良好的预后。

最近，免疫疗法的突破，包括免疫检查点梗阻，正在成为对常规化疗难以解决多发性恶性肿瘤的高效治疗方法[1，2，3.］．程序性死亡1 (programmed death 1, PD-1)抑制剂抑制肿瘤微环境中存在于肿瘤细胞和免疫细胞表面的PD-1及其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活对癌细胞的免疫应答。PD-1和PD-L1抗体显著提高了许多晚期实体瘤患者的总体生存率[4，5］．由于药物介导的免疫系统的多动激活，因此将一种新型免疫相关不良事件（IRAES）放在肿瘤学家前面。最常见的伊拉斯涉及甲状腺炎，腹泻，肝炎，肺炎和皮肤反应。皮肤的不良事件（DAEs) which include rash, pruritus, vitiligo, maculopapular, follicular, pustular, vesicular, acneiform, exfoliative lesions, etc., remain significant in 20–30% of patients undergoing treatment with PD-1 inhibitors (e.g. pembrolizumab and nivolumab) [6，7，8］．

shr1210是一种针对PD-1的选择性、人源化、高亲和力IgG4-kappa单抗。目前正在进行食管癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤的II期临床试验。初步观察表明，shr1210具有较好的抗肿瘤活性[9，10］．同时，关注shr1210的不良事件也非常重要。研究表明，与其他抗pd -1抗体不同，药物相关反应性毛细血管瘤(drug-related reactive capillary hemangiomas, RCH)是最常见且独特的不良反应。RCH多见于面部、头皮、颈部、胸部皮肤，口腔粘膜和胃肠粘膜少见[11］．在此，我们报告一例反应性毛细血管瘤发生在口腔黏膜在shr1210治疗非小细胞肺癌的临床试验。

一名有非小细胞肺癌病史的60岁男性被纳入了人源抗pd -1 IgG4抗体camrelizumab (shr1210)的I/II期试验。患有糖尿病、高血压、高脂血症，用阿卡波糖片、Adalat、倍他乐克ZOK、Acertil、非诺贝特胶囊治疗。第一次注射shr1210后，他的面部、胸部、腹部和手部开始出现数个1-3毫米大小、紫色、圆形、亮红色丘疹(见图)。1)．继续shr1210治疗，病变逐渐增大，然后消退。第一次注射shr1210一年后，他开始出现牙龈增生，病变逐渐增大。一个病灶位于上颌前牙的腭齿龈发展成10×5毫米,另一个病灶位于左下后磨牙的颊齿龈发展成15×7毫米,柔软,有梗的,没有溃疡粘膜表面,接触(图时容易流血。2a、b).无明显疼痛，但进食、说话时病变易出血。口腔卫生差。全景片显示牙周炎和47个根尖牙周炎导致牙槽骨吸收，但牙龈增生区无特异性骨破坏(图4)。3.)．

面部反应性毛细血管瘤(RCH)，紫色，圆顶状，亮红色丘疹

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牙龈rch，柔软，致命，在粘液表面上没有溃疡，触摸时易于流血。一个上颌前牙腭部牙龈病变1例，发育10 × 5 mm。b另一个位于左下后磨牙的颊静脉的病变开发成15×7毫米

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全景片显示除牙周炎外无明显骨吸收

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进行保守治疗，如牙周和根管治疗，以清除牙菌斑、牙石、龋齿和尖残牙。然而，口腔内的病变仍然存在，并没有好转。然后手术切除两个口腔病变和一个面部病变。牙龈病变的组织学表现为上皮细胞侵蚀，薄层毛细血管和血管内皮细胞增生呈分叶状(图)。4a).面部皮肤病变的组织学表现为真皮毛细血管和血管内皮细胞的增殖呈分叶状(图)。4b).这些病变的组织学和临床表现被认为是与shr1210相关的反应性毛细血管瘤。所有病灶术后1年内无复发，预后良好。

RCH组织学表现。一个牙龈病变表现出上皮侵蚀，薄层毛细血管和血管内皮细胞在裂叶中增殖。b来自面部的皮肤病变显示皮肤毛细血管和血管内皮细胞的增殖

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活化的T淋巴细胞表达的PD-1是一种关键的免疫检查站受体，一旦与肿瘤细胞或基质细胞表达的PD-1配体PD-L1和PD-L2结合，介导免疫抑制[5，12］．PD-1和PD-L1通路的免疫检查点阻断已成为头颈部鳞状细胞癌、非小细胞肺癌、晚期食管鳞状细胞癌、肾细胞癌等多种癌症最具潜力的治疗策略之一[10，11，13，14，15］．一些针对PD-1和PD-L1的单克隆抗体，如nivolumab、cemiplimab、pembrolizumab、atezolizumab等，已被证明在几种恶性肿瘤的管理中有效[13，14，16］．然而，他们的不良反应也引起了学者的注意，而免疫抑制剂带来了惊喜效果。在正常的自适应免疫应答中，在应对外来抗原时，不确定免疫检查点抑制以确保免疫细胞不会损害宿主。干扰这种机制可引起针对自组织的免疫相关不良事件。Daes是免疫检查点抑制剂治疗的一些最常见的毒性。被发现皮疹，瘙痒和白癜风是最常见的Daes，Nivolumab和Pembrolizumab的发病率为34％[17，18］．然而，严重的皮肤不良事件是罕见的，通常不需要停止治疗或减少药物。

shr1210是一种新型抗PD-1抗体，在晚期胃癌、晚期食管癌、肺癌、鼻咽癌、胃食管交界癌等患者中表现出令人鼓舞的疗效[9，19，20.，21，22］．与其他PD-1抑制剂不同，皮肤科RCH是sr -1210中最常见和最独特的药物相关AEs。发病率约为80% [9，10，11，23］．其机制尚不清楚，这可能与应激诱导的血管内皮细胞免疫应答有关。延长药物间隔可能会降低其发生和范围，目前没有有效的预防措施。皮肤病学反应性毛细血管血管瘤的预后良好，其中大多数在停止SHR-1210后1-2个月内消失。然而，RCH很少发生在口腔粘膜或胃肠粘膜中。

在我们的病例中，第一次注射shr1210一年后，患者开始出现牙龈反应性毛细血管瘤，病变逐渐增大。如果RCH发生在呼吸道和消化道粘膜，则咯血和胃肠道出血的风险不可忽视。本例患者首先接受了牙周治疗，但没有令人满意的进展，说明这些病变并不是由牙周炎或创伤引起的炎症增生。2例牙龈反应性毛细血管瘤因体积大，影响咀嚼和说话，易破裂出血，手术切除，1年内无复发。为了明确口腔和皮肤肿瘤的实际诊断，我们进行了病理检查，发现牙龈和皮肤病变的组织病理学特征明显相似。两组均呈分叶状毛细血管和血管内皮细胞增殖。据我们所知，这是第一次同时比较皮肤和牙龈的病理。RCH的病理仍是一个谜，但可能与牙周健康有关。鉴别诊断在这些患者中起着至关重要的作用，因为牙龈瘤、创伤相关化脓性肉芽肿甚至肿瘤远处转移都可以在口腔中表现为类似的肿瘤。因此，我们强烈推荐使用shr1210治疗的患者进行常规口腔检查。 Potential pathogenic factors such as dental plaque, dental calculus, and residual teeth with sharp tips are supposed to be removed to maintain good oral hygiene before the use of SHR-1210. Patients should sustain regular oral checkups until 1 year after immunotherapy to monitor any occurrence of neoplasm in oral cavity. After conservative treatment to exclude other diseases, surgical performance should be considered as a priority to remove RCH. The key contribution of this case is the foremost discovery of reactive capillary hemangiomas in oral cavity of SHR-1210 patients. The pathogenesis, prevention and treatment measures of oral RCH need to be further studied.

在本研究中使用和/或分析的数据集可从通讯作者在合理要求。

RCH:

反应性毛细管肝血管瘤

PD-1:

程序性死亡1

PD-L1:

程序性细胞死亡1配体1

艾拉:

免疫相关的不良事件

拓扑:

皮肤的不良事件

所有的作者都非常感谢这位病人的合作。

该患者的手术治疗费用由国家自然科学基金资助项目(81902755)资助。

从属关系

1. 浙江大学医学院口腔医学院附属口腔医院，浙江省口腔疾病临床研究中心，浙江省口腔生物医学研究重点实验室，浙江大学肿瘤防治中心，浙江杭州310006

   周金汉，毛庆华，李一宁，李志勇，何红，陈乾明，刘传侠

贡献

jhz起草了手稿。QH M和H H收集了临床细节。YN L对病理诊断有贡献。ZY L进行手术。CX L和QM C对手稿进行了修改。所有作者都已阅读并批准了本案例的原稿。

相应的作者

对应到Chuanxia刘．

伦理批准和同意参与

本研究方案已通过浙江大学口腔医学院口腔医院伦理委员会。获得患者的书面知情同意。

同意出版

发表临床详细信息需获得患者的书面知情同意。

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