牙膏，漱口水和矿化/龋齿抑制策略

虽然我们对龋齿过程及其预防的知识在过去五十年中有了很大的进步，但公平地说，在个体患者的水平上对这种疾病的管理仍然主要是经验。不同龋齿风险水平的患者使用氟化物的建议主要基于“越多越好”的格言。人们普遍认为，氟化合物、浓度、使用频率、接触时间和给药方法都会影响氟的功效。两个重要因素是:(1)涂抹过程中相对高浓度的氟化物最初与牙齿表面和牙菌斑相互作用;(2)涂抹后口腔液体中氟化物的滞留。

含氟牙膏仍然是最广泛使用的提供氟表面的方法。这种方法预防龋齿的效果是无可争议的。然而，绝大多数目前上市的牙膏产品都没有经过临床测试，只满足FDA专著的最低要求，主要使用实验室测试和动物龋齿测试。每日使用含氟漱口水作为含氟牙膏的辅助使用已被证明是临床有效的，两周使用高浓度含氟漱口水也是如此。使用再矿化剂(除氟化物外)来逆转或阻滞非空化病变，仍然是一种有前途但基本上未经证实的策略。高浓度氟化合物，如.， AgF, Ag(NH_3.）₂F，在一些国家作为非创伤性修复治疗(ART)方法的一部分，采用或不采用事先切除龋组织的方法来阻止更严重的龋损。

最近大多数口腔护理产品的创新都是针对化妆品的营销宣传。继续需要与其他科学学科进行创新和合作，以充分了解和预防龋齿。

龋齿仍然是人类面临的最常见的完全可预防的疾病。它的影响范围从需要手术去除龋齿和恢复治疗的小不便到剧烈的疼痛和咀嚼功能的丧失。虽然菌斑生物膜在龋齿病因中的作用是无可辩驳的，但越来越清楚的是，旨在消除特定龋齿相关微生物(内源性微生物区系的成员)的策略不仅被证明是困难的，而且可能是不明智的。牙科科学和执业界普遍接受在各种剂型和给药方法中使用局部氟化物的好处。本文将重点讨论两种常用的氟化物输送方法，即含氟牙膏和含氟漱口水。还将讨论除氟以外的再矿化战略，以及作为非创伤性修复治疗(ART)方法的一部分，使用旨在阻止龋齿的高氟制剂。本文的大部分内容将讨论含氟牙膏，这可能是这些主题中最不吸引人的，除非你包含美白成分，但它仍然是我们今天拥有的最重要的防龋工具之一。

大量临床试验表明含氟牙膏是有效的抗菌剂[1]并被认为是许多发达国家龋齿患病率显著下降的主要原因[2，3.］．牙膏已被广泛采用，作为提供局部氟化物和获得防龋效益的主要手段。在美国销售的所有牙膏中，超过95%都含有氟化物。虽然氟化物牙膏已经在一些传统的叙事评论中得到了广泛的研究，但马里尼奥最近进行的一项系统定量评价等．(2003) (4(Cochrane系统评论数据库)为氟牙膏的有效性提供了最好的证据。基于对70项氟牙膏与安慰剂在预防儿童龋齿方面有效性的试验的meta分析，他们发现了明确的证据，表明使用氟牙膏对恒牙有抑制龋齿的效果(平均减少24%的DMFS)。此外，氟牙膏的效果可能相对更大的个人，有较高的龋齿经验，氟浓度增加，增加使用频率，并有监督刷牙。没有证据表明这种影响与接触含氟水的背景有关。关于含氟牙膏对乳牙龋齿发病率的影响，该综述提供了很少的信息。特特曼的另一篇系统性综述也得出了类似的总体结论等．(2003) (5]，以及由疾病控制及预防中心氟化物建议工作小组进行的检讨(2001年)[6］．

氟化物牙膏的管制

在美国，含氟牙膏产品作为非处方药(OTC)受到监管。经过长达25年的审查，联邦药品管理局(FDA)于1995年10月6日在联邦登记册(21 CFR part 310、355和369)上发布了最后的专论《人非处方使用的抗菌药品》，作为其正在进行的非处方药品审查的一部分[7］．本专著确定了非处方抗菌药产品被公认为安全有效的条件。该文件有一年的开放审查和评论期，之后它成为法律，或最终规则。遵守专论的最后期限后来又延长了一年，以便工业界有更多的时间对专论作出反应并测试其氟牙膏产品。如果新产品的配方不在专论范围内，则需要通过新药申请(NDA)，这涉及两项临床龋病试验，以确定其有效性和安全性。

为了符合关于含氟牙膏产品的抗菌专论，所有OTC含氟牙膏产品必须达到或超过可溶性氟离子(F^-和阿宝_3.F^＝)每一种氟化合物的各论中规定的水平(表1)，并符合相应的美国药典(USP)氟化物参考标准的等效测试要求(表2)进行减少动物龋病试验，以及减少牙釉质溶解度试验或氟化物牙釉质吸收试验。该专著参考《氟牙膏生物测试程序》(联邦登记摘要第80N-0042号)，了解已接受方法的详细信息。1978年3月11日颁布的氟化物牙膏标准描述了实验室检测大纲(LTPs)，由氟化物牙膏专利协会小组制定。一些制造商已行使抗毒剂专论中的规定，向FDA申请批准使用口服器械(IOA)模型进行替代试验，以符合生物(动物)试验要求。2001年，FDA宣布了一项关于使用IOA(原位)模型作为动物龋齿减少试验替代品的信息和意见的请求，截止日期为2002年1月14日(联邦登记册/卷)。66, No. 199) [8在消费者保健产品协会的抗药工作组的要求下，最后期限后来被延长到2002年7月12日。反言专论的追踪到此结束。

美国牙科协会评估计划

《美国牙医协会》通过其认可计划，向牙科专业人员和公众提供了另一个层次的保证，即含氟牙膏产品是安全和有效的。许多含氟牙膏产品被提交到ADA验收程序，如果它们满足所需的规格，然后获得ADA验收印章，作为牙科产品的安全和有效性的象征。目前有来自12个不同制造商的47种含氟牙膏产品具有ADA印章。目前的指南(截至1998年5月)要求对化学成分有重大差异的新牙膏配方进行临床龋病试验，如新的氟化物源或新的磨料系统。在化学成分上与以前的ada认可的产品相同或相似的牙膏配方需要以下数据的支持:新鲜和陈化样品中的总氟;新鲜和陈化样品中有效氟化物含量;一分钟氟化物释放速率;以及牙釉质中的生物利用度。和FDA一样，ADA在可以进行的测试类型上有一定的回旋余地。ADA要求与FDA要求相似，但有以下例外:FDA不要求1分钟氟化物释放数据; and caries testing in rats is not required by the ADA, although they accept this type of data. Another important difference is that the ADA requires companies to submit data for review by ADA Division Science staff and then to receive formal approval by the ADA Council on Scientific Affairs before giving the ADA Seal, while the FDA reserves the right to conduct unannounced regulatory audits to determine if companies are in compliance with the anticaries monograph. Also the ADA conducts internal laboratory testing on all fluoride dentifrice products requesting the ADA Seal to determine available fluoride and one-minute fluoride release.

监管和市场力量的影响

在当前的环境中，有一些因素不一定有利于在市场上拥有最有效的产品。首先，FDA的监管权限不包括确保OTC药品的临床疗效尽可能高，而只是确保它们的临床疗效和安全性。FDA并不一定对一种产品优于另一种产品感兴趣，除非公司做出未经证实的声明。

其次，在当前消费者驱动的市场中，牙膏制造商更有动力追求非治疗性的化妆品宣传，而不是开发新类别的产品。近期FDA批准的唯一临床试验新配方是1996年批准的高露洁全效。在短期内，营销比新产品的研发产生更高的投资回报，这已经把重点从抗癌药的有效性转移到美容宣传上。如上所述，新产品的批准需要NDA。进行两到三年的临床龋齿试验的费用是开发新的含氟牙膏配方的主要障碍。成本上升的原因是需要更大的样本量，以及与参与者应计收益、更高的监管和方法标准以及更高的基础设施成本相关的成本[9］．目前，人们对模型的开发和验证非常感兴趣，包括使用基于视觉和技术的方法对非空化病变进行早期检测，目的是缩短龋病试验的时间和成本[10］．

第三，随着时间的推移，抗药物专论与实际临床疗效之间的联系越来越弱。许多临床研究被用作建立抗菌素专论的基础，这些研究都是在25年前进行的。在CONSORT(试验报告综合标准)声明所涵盖的随机对照试验(RCT)设计和实施的现代要求下，这些研究中的许多将无法在今天维持下去。我们现在所处的情况是，目前市面上的牙膏(佳洁士防龋齿牙膏、高露洁全效牙膏和高露洁防龋齿牙膏)中很少有经过临床龋齿试验的。所有其他产品目前正在上市的基础上，以满足FDA抗菌剂专论的要求。由于可获得成分的变化和成本的考虑，制造商不断地修改配方以做出新的营销宣传。虽然我们可以在一定程度上相信，所需的体外和动物试验为牙膏产品的有效性提供了保证，但也必须注意，我们离氟产品有效性的实际临床证据越来越远。

第四，抗菌剂专著的检测要求有一定的局限性。许多ltp所用的方法可以追溯到20世纪70年代或更早，并不能反映我们目前对氟化物作用机制的理解。在该领域的大多数专家所认为的氟的主要作用机制————增强再矿化的能力————与各专题测试要求之间存在脱节。珐琅质溶解度降低测试并不被认为是一种合适的方法，但这种测试在一定程度上是许多产品销售的基础。有些方法需要的试剂已经无法获得。这些规定非常严格，任何对现有方法的修改或使用新方法都需要公民请愿，这可能是一个昂贵和耗时的过程。这实际上扼杀了更新测试方法的发展。大多数ltp都没有根据其证明氟剂量反应的能力进行充分验证，而这是已经确定的要求原位Demin /remin模型[11］．

最后，统计分析的要求没有很好地定义。这一点得到了FDA的认可，在他们对口服器械模型使用的信息和评论请求中包括了统计方法(如上所述)。

为了解决这些问题，未来的实验室方法应该基于性能标准，而不是特定的食谱方法。应要求模型系统:显示氟化物剂量反应(0、250、550、1100 ppm F);为所有测试(0、250、金标准)运行内部控制;有足够的样本量，以达到证明等效性的统计能力;并使用定义的统计方法建立与适当的临床金标准的等效性(“与”)。

牙膏的成分

现代治疗用氟化物牙膏的配方已经发展成为一门复杂的艺术和科学。大多数含氟牙膏产品都含有活性氟化合物、水、研磨系统、表面活性剂、粘合剂、保湿剂、调味剂和甜味剂、着色剂和防腐剂。在过去的20年里，牙膏越来越多地被用作其他添加剂的载体，包括牙石抑制剂(牙垢控制)、抗菌斑/抗牙龈炎剂、牙齿脱敏剂、抗口腔异味/口气清新剂、美白/去除污渍系统和再矿化剂。提交人的意见可能有些争议，即与长期健康益处有关的唯一主张是氟的抗炎作用，因此这一主张必须优先于所有其他主张。

人们早就认识到氟在牙膏产品中的有效性很大程度上取决于氟与其他成分的相容性。认识到这一问题可追溯到Bibby(1945年)报告的第一次氟牙膏临床试验[12]，其中NaF与磨料(磷酸二钙)的不相容性损害了配方的有效性。穆勒报告了第一个被证明具有临床效果的牙膏配方等．(1954) (13]，结合SnF₂采用焦磷酸钙磨料系统，这导致了1956年佳洁士的推出。由于氟化物化合物和磨料之间的相互作用，这种早期配方的保质期有限，后来被现代的NaF/二氧化硅组合所取代。

FDA的抗菌剂专论涵盖了三种氟的来源，即氟化亚锡(SnF)₂)，单氟磷酸钠(Na₂阿宝_3.F)和氟化钠(表1)．由于商业利益的高度，通过阅读已发表的文献很难对这些药物的相对有效性建立明确的科学立场。政府曾就“非强制性计划”与“强积金计划”的相对优点进行过多次检讨，但基本上相同的研究结果却得出了不同的结论[14- - - - - -19］．虽然纯理论上已证明所有三种氟化合物都具有临床疗效，但NaF在适当配制的牙膏中传递氟时，似乎以一种最符合目前对氟作用机制的理解的形式传递氟[20.］．在欧洲销售的氟胺类牙膏也被证明具有临床效果，但在美国没有被批准使用。

表格1列出FDA OTC抗菌剂专著所涵盖的有效成分的浓度和剂型。目前在美国市场上销售的所有牙膏的配方中都含有1000ppm或1100ppm的氟，大多数以NaF和MFP的形式存在。根据使用不同配方、检查者和人群的各种临床研究，有证据表明，高F浓度对MFP和NaF的抗炎效果都有改善[21］．一种浓度更高的MFP牙膏(额外强度目标)，含1500 ppm氟，通过FDA的NDA程序批准，并要求标签注明“含1500 ppm理论总氟的牙膏产品。如果成年人和6岁以上的儿童居住在不含氟的地区，或如果他们有更大的蛀牙倾向，他们可能希望使用这种强力含氟牙膏。”该产品已不再上市，目前也没有任何强力非处方氟牙膏产品在美国出售。有趣的是，在欧洲，大多数含氟牙膏产品的氟含量为1500 ppm，欧盟将其作为化妆品进行监管。

研磨系统包括在牙膏中，以控制在大多数人的牙齿上自然发生的染色的积累。常用的牙膏磨料包括碳酸钙(白垩)、磷酸二钙、二氧化硅或碳酸氢钠。众所周知，磨料在氟化物的可得性和释放率方面起着非常重要的作用。由于许多人刷牙的时间不到一分钟，因此在这段时间内将氟化物从牙膏中释放出来，以达到临床效果是至关重要的。FDA的抗菌剂专论不需要这种特殊的测试(ADA需要)，而是依靠生物测试方法(大鼠龋齿和/或牙釉质溶解度降低、氟吸收)来证明氟是可用的。牙膏产品中的其他成分也会影响氟化物的有效性。十二烷基硫酸钠是牙膏中最常用的阴离子表面活性剂，已知有轻微的抗牙菌斑作用，但也可能干扰牙釉质对氟的吸收。具有强烈味道特征的牙膏产品可能会引起过量的唾液刺激，从而增加口腔氟化物清除率。

有人担心，抑制结石形成的药剂，如焦磷酸盐，也可能会干扰再矿化过程。这一论点遭到了一些研究的反驳，这些研究表明，主要基于体外和动物研究，在含氟牙膏中添加焦磷酸盐并不会干扰氟的抗菌作用[22］．虽然在临床龋齿试验中已证明控制牙垢含氟牙膏产品是有效的，但没有确切的临床证据表明它们等同于普通含氟牙膏。一个有趣的相反观点是，营销宣传可能鼓励增加氟牙膏的使用。例如，即使一种牙膏添加剂，如增白剂，与普通牙膏相比，降低了含氟牙膏的效果，但想要拥有更白牙齿的愿望可能会导致刷牙的频率和时间增加，这可能会抵消潜在的负面影响。能最大限度保护龋齿并对消费者有吸引力的牙科产品是理想的选择。

影响牙膏功效的因素

除含氟牙膏的固有特性外，生物和行为因素也可以改变其抗菌效果。所有这些因素在可称为"涂抹"阶段(相对高浓度的氟化物与牙表面和牙菌斑的最初相互作用)和"滞留"阶段(刷牙后留在口腔中的氟化物，滞留在唾液、牙菌斑和牙菌斑液、牙表面和口腔软组织储存库中)相互作用[23- - - - - -25］．行为因素包括使用牙刷的频率，刷牙的时间，刷牙后的漱口方法，一天中刷牙的时间，刷牙刷上的牙膏量。众所周知，使用频率对疗效有重大影响。每天两次或以上刷牙的预防效果比每天一次更佳[4］．刷牙时间的长短(涂抹阶段)决定了相对高浓度的氟化物在牙膏浆中与牙齿和牙菌斑接触的时间，从而使氟化物发生吸收。氟化物浓度越高，氟化物通过牙菌斑向牙齿表面扩散的驱动力越大[25］．刷牙后的漱口行为会影响口腔中氟化物的滞留量[23，25- - - - - -27，并已被报道影响龋齿经验[28，29］．生理(生物)因素，主要是氟涂抹期间和涂抹后的唾液流量影响氟清除率[30.] [31］．由于睡眠时唾液流量大大减少，睡前使用含氟牙膏比白天使用的氟滞留时间更长[23，25］．牙刷上氟化物的用量(剂量)不如牙膏中有效氟化物的浓度重要。低含氟牙膏的效果不如一般含氟牙膏[32，33］．然而，氟化物剂量对于六岁以下儿童因摄入牙膏而引起的牙釉质氟中毒是很重要的。因此，减少氟化物的使用量是一种比减少供儿童使用的产品剂量更好的战略(下文将对此进行讨论)。

安全

虽然牙膏产品的安全性由来已久，但由于6岁以下儿童摄入氟化物而导致的氟斑牙一直令人担忧[34］．研究表明，对于1-3岁的儿童，30-75%的牙膏被摄入，对于4-7岁的儿童，14-48%的牙膏被摄入[35］．与任何OTC药品一样，需要采取预防措施以防止过量使用。美国食品和药物管理局要求所有含氟牙膏产品的标签上都要注明“尽量减少六岁以下儿童吞食豌豆大小的量”。建议为儿童使用的含氟牙膏产品提供儿童防盖。另一种方法是为6岁以下的儿童提供计量的牙膏输送系统，可以根据儿童的体重设置，分配正确的氟化物量。

总结

市场力量和目前的监管和专业环境似乎不赞成开发具有改进效果的牙膏。口腔护理市场在过去几年中有了大幅增长。目前，美白产品的年销售额超过70亿美元，预计2007年将达到85亿美元，这主要是由于消费者对美白产品的兴趣。虽然消费者的偏好是严格保密的行业秘密，但可以有把握地说，消费者相信所有含氟牙膏都能提供保护，他们的选择是由其他因素驱动的，如味道、口气清新，或特定的声明，如美白或控制牙垢，偏好因年龄组而异。

解决口腔健康差异的一种方法是，通过提供最有效的产品和教育个人如何获得最大效益，确保高危人群从含氟牙膏中获得最大效益。显然，需要在监管和自由市场经济之间取得平衡。如果法规过于严格或无法达到，更有效的防虫药产品可能永远无法进入市场，公众也永远无法享受到这些产品的好处。另一方面，可能需要某种形式的积极市场监督。最近的一项研究报告了来自非成熟市场经济国家的牙膏的质量控制情况[36］．在随机选择的101种牙膏中，发现总氟和可游离氟浓度不足。含氟量不足的产品可能正在进入这个国家。墨西哥生产的牙膏可能没有根据FDA的监管标准进行检测，但在美国的许多墨西哥杂货店里可以很容易地买到。

使用漱口水输送化疗药物，不论是自行使用，均为市民所接受[37]，并受监督，主要是在学校氟化物冲洗计划中[38］．漱口水的配方通常比牙膏简单得多，兼容性问题不像牙膏产品那样大。虽然漱口水是一种被广泛使用的口腔护理工具，在美国有超过1.2亿漱口水用户，但含氟漱口水只占美国漱口水总业务的7%，因此，这种输送氟的方法有相当大的使用空间。

许多类型的漱口水活性成分已被评估其减少菌斑的有效性和减少变形链球菌的能力，包括洗必泰、精油、三氯生、氯化十六烷基吡啶、三奎林、十二烷基硫酸钠和各种金属离子(锡、锌、铜)。然而，除洗必泰外，支持抗菌斑剂预防龋齿有效性的证据非常有限;因此，含氟的漱口水将是这里的重点。马里尼奥34项研究的荟萃分析等.， 2003 [39] (Cochrane系统评论数据库)报告称，儿童在监督下使用含氟漱口水与龋齿增量明显减少(预防比例为26%)有关。每天用0.05% NaF (226 ppm F)漂洗和每周/每两周一次用0.2% NaF (900 ppm F)漂洗都是有效的。虽然评审员找不到任何证据表明这种影响依赖于基线龋齿水平、背景氟暴露或漱口频率，但他们警告说，检测这种关系的能力有限。Twetman等．(2004) (40]在对不同年龄组的非选定人群的系统研究中发现，没有额外接触氟化物的学童和青少年每天和每周冲洗恒牙的预防比例为29%。几位作者质疑氟化物漱口在人群中是否是一种具有成本效益的策略，并建议针对高龋风险的个人和群体使用氟化物漱口[41，42］．Twetman等．(2004) (40]还质疑氟化漱口水对经常使用氟化牙膏的儿童的额外抗龋作用，并建议有必要进行未来的研究，以确定氟化漱口水对高龋风险和龋齿活跃人群是否有效。

从机理的角度来看，含氟漱口水比含氟牙膏可导致更高水平的口腔氟滞留，这取决于刷牙后的行为习惯。零等．(1992) (25]报告称，根据使用氟漱口水(226 ppm F)后头两个小时的综合F值，使用氟漱口水(226 ppm F)后的唾液氟保留率明显高于使用氟牙膏(1100 ppm F)后的唾液氟保留率。刷牙后用自来水冲洗的常见做法大大减少了口腔氟化物的滞留。这一发现表明，用含氟牙膏刷牙，然后使用含氟漱口水可能是有益的。

对漱口水的管制

美国食品和药物管理局将漱口水分为美容或治疗，或两者的结合。化妆品漱口水是一种非处方产品，主要用作口腔清新剂。治疗用漱口水可以作为处方或非处方产品出售，这些产品添加了活性成分，并作为抗菌斑/抗牙龈炎药品和抗牙龈炎药品销售。表格1列出了包括在FDA抗菌剂专论中的氟漱口水的配方。该专著不需要对含氟漱口水进行任何额外的实验室测试。由于担心摄入氟化物，不建议六岁以下儿童漱口。

最近，根据2001年由国家卫生研究院赞助的“终生龋齿诊断和管理共识发展会议”的一项声明，人们已经广泛认识到，适当的龋齿管理应包括“改善早期非空化病变的诊断，并对此类病变进行预防和抑制的治疗”。[43］．此外，NIDCR目前对仿生学和再生生物学的兴趣为长期以来不使用传统牙科材料对龋齿病变的再矿化或修复开辟了新的机会。关于龋齿过程的破坏性影响可以被抑制和逆转的说法可以追溯到20世纪初^th世纪(Koulourides评论，1986年;Kashket, 1999)44，45］．支持早期病变逆转(再矿化)的证据主要来自于在体外而且原位部分脱矿的牙釉质和牙本质的研究，以及在较小程度上的直接临床试验[46］．然而，根据系统的回顾，巴德等．(2001) (47]的结论是，由于研究数量有限，而且缺乏充分的统计检验，因此证据不足以确定阻断或逆转早期病变进展的方法(主要涉及使用氟化物)的有效性。

理想情况下，再矿剂需要在部分脱矿的牙齿结构上迅速沉淀，并转化为比替换的硬组织更稳定、更不酸溶的磷灰石。它们需要在唾液存在的情况下，在下一个酸性物质接触到新沉淀的矿物之前，这样做。如果形成的矿物相溶于唾液或在酸性条件下，它将迅速丢失。另一方面，被牙釉质吸收的矿物可以作为储物器，在龋齿发作时释放到牙釉质晶体周围的液相中，并作为后续再矿化的基质。如果目标是表面下(白斑)病变的完全再矿化，那么药物还必须能够扩散过被膜覆盖的牙釉质表面，进入表面下病变区域。研究发现，钙和磷酸盐离子很难扩散到蛀牙釉质的深层，大多数再矿化仅限于蛀牙病变的表面[48］．在有利于再矿化的条件下，钙会迅速吸附到表层并在毛孔中沉淀，从而阻止进入更深的表层下牙釉质病变。在体外研究表明，如果使用二氯化钠从牙釉质表层去除蛋白质(膜蛋白和牙釉质蛋白)，钙和磷酸盐的穿透能力就会增强。49]或酸蚀刻[50］．也有一些证据表明，酸化的钙化液增强了再矿化的程度。弗莱茨和希克斯(1994)[50]报道了酸化钙化液(pH 5.0)比中性钙化液(pH 7.0)在增强再矿化方面更有效。钙的浓度也很重要。含1mm钙的钙化液比含3mm钙的钙化液导致整个病灶的再矿化，而浓度较高的钙化液导致表层深度增加更大。

Remineralizing策略

通过唾液和斑块液中的钙和磷酸盐，人们已经考虑了许多方法来加强自然修复过程。其中包括:1)将再矿化剂与氟化物结合，提高氟的防氟效果;2)将再矿化剂与较低剂量的氟化物联合使用，可在不丧失疗效的前提下降低幼儿氟斑牙的可能性;3)以氟为背景，利用再矿化材料作为独立剂。再矿化材料的输送方法包括牙膏、漱口水、凝胶、糊状物、口香糖、含片以及食品和饮料。

氟化物仍然是最好的再矿化策略，尽管有明确的证据表明它可以在临床上逆转早期龋齿病变，如上所述仍然有限。唾液中微量的氟化物可以有效地将平衡从脱矿转移到再矿化。这是由于氟增强了磷酸钙的沉淀，并在牙科组织中形成氟羟基磷灰石[51，52］．有人提出，在牙菌斑和牙釉质表面形成的类似氟化钙的物质可能是钙和氟的蓄水池。挑战在于如何将钙与氟化物分离，直到它们能与牙齿表面相互作用。这是Chow和Takagi(1991)制定的策略的基础[53]，它使用两种溶液体系，一种含有氟硅酸钠，另一种含有氯化钙，这将在下面讨论。

许多化合物已经被确认能够运送钙和磷酸盐到口腔。高可溶性化合物能够提供高浓度;然而，它们可以迅速从口腔中清除，除非它们在牙菌斑或牙齿表面沉淀。高不溶性化合物被认为价值有限，除非它们被困在斑块中，可以被斑块酶水解和/或可以在低斑块pH值条件下溶解。测试最多的化合物包括甘油磷酸钙和乳酸钙3.而且4分别)。二水磷酸二钙(DCPD)溶解度较低，已在口香糖临床龋病试验和牙膏研究中得到研究5)．碳酸钙是另一种不溶性化合物，用作牙膏磨料。Tenovuo等．(1997) (54]评估了受试者服用含有碳酸钙的含片后唾液中的钙水平。研究发现，钙水平只在受试者吸入含片后的前2-4分钟内升高。

还在考虑几种较新的化合物作为再矿剂。据报道，酪蛋白磷酸肽(CPP)非晶态钙-磷酸盐(ACP)复合物可增加斑块中的磷酸钙水平[57，以抑制牙釉质原位去矿化作用[55]，以加强原位补充矿质[56，57]，并减少大鼠的龋病活性[58］．cppp - acp纳米配合物被认为提供钙和磷酸盐离子的储存库，以维持牙釉质和缓冲菌斑pH值的超饱和状态，并为牙釉质再矿化提供离子。

ADA健康基金会、帕芬伯格研究中心的研究人员已经对一些磷酸钙化合物进行了评估。周润发等．(1994) (59比较了两种含有磷酸钙的实验性口香糖对整个唾液的影响。胶中含有5%的一水磷酸一钙(MCPM)或磷酸四钙和无水磷酸二钙的等摩尔混合物(TTCP-DCPA)。与对照口香糖相比，MCPM口香糖在16分钟测试期间的前12分钟显著增加了唾液中的钙浓度，而TTCP-DCPA口香糖在整个测试期间产生了显著增加的钙浓度。在6- 16分钟的采样点之间，TTCP-DCPA胶产生的钙浓度也显著高于MCPM胶。羟基磷灰石的过饱和程度，两种牙龈均明显高于对照牙龈。TTCP-DCPA胶处理样品的过饱和度也显著高于MCPM胶处理样品，表明TTCP-DCPA胶可能具有更大的再矿化潜力。含有2.5% α-磷酸三钙的口香糖也被发现显著增加唾液中相对于羟基磷灰石的离子活性产物，表明与对照口香糖相比，其再矿化潜力增加[60］．使用六氟硅酸钠和氯化钙的两种溶液氟化物冲洗已证明会在牙釉质表面沉积大量的氟化钙类物质[53并产生更大的产量原位再矿化比氟离子浓度加倍的氟离子漂洗[61］．无定形磷酸钙化合物(ACPs)被认为是再矿化治疗的主要候选者，因为它们在口腔条件下具有高溶解度，并且能够迅速水解形成磷灰石[62］．该技术已应用于带分段输送系统的牙膏(珐琅)，将活性成分NaF和磷酸盐分离在一端，钙成分则在另一端。Clarkson和Rafter(2001)系统地回顾了为支持这种分离牙膏的临床疗效而进行的不同研究[63］．这些评论人士认为，基于几种动物和动物的实验，该技术有前景在体外研究。一项针对少数接受过头颈部辐射的受试者的人体临床试验[64]，与传统的NaF牙膏相比，使用分区牙膏在预防冠状龋方面没有表现出改善，但发现它在预防牙根龋方面优于传统的氟牙膏。

其他研究人员将氟化物与其他成分结合，目的是使再矿化过程最大化。费瑟斯通等．(1982) (65]评估了由2毫米钙(硝酸钙)、0.1毫米锌(氯化锌)、0.1毫米锶(氯化锶)、10毫米酒石酸、0.3毫米磷酸钾和0.6毫米氟化钠(pH 6.0)组成的再矿溶液。据报道，这种组合对快速再矿化人工龋病变有效原位．然而，这一发现并未得到一项涉及早期近端间病变再矿化的临床研究的证实[66］．这些作者认为，与Featherstone发现的差异是由于矿物难以扩散通过较厚的斑块，通常发现在近端间区域。皮尔斯和纳尔逊(1988)[67测试了一种由500毫米尿素、20毫米氯化钙、12毫米磷酸钠、4.72毫米单氟磷酸盐和0.28毫米氟(pH 5.0)组成的溶液。他们报告说，与使用含氟牙膏相比，再矿化效果有所提高原位龋齿模型。

挑战

在确定再矿化剂的临床有效性方面有几个挑战:1)它们必须证明其优于已确定的高效剂，即氟化物。2)除了唾液的天然矿化特性外，它们还必须提供矿化益处。在大多数生理条件下，唾液和牙菌斑液中钙和磷酸盐的浓度相对于牙釉质是过饱和的，因此，有利于再矿化而不是脱矿化。然而，唾液流量减少的人可以从补充矿物质中获益。3)唾液中的有机成分可作为再矿化过程的加速剂和抑制剂。牙齿被后天形成的牙膜所覆盖，这已被证明会延缓再矿化。4)如果无糖口香糖是运输工具，那么口香糖本身就有很大的再矿化作用，这就使得用口香糖作为运输工具时更难以显示出额外的好处。5)物过境转，可能破坏口部矿化稳态，有利于牙石形成。

不同的外用药剂，如硝酸银、氟化亚锡、氟化钠、氟化银和氟二胺银，已在临床上高浓度应用，目的是阻止活跃的龋齿病变和/或防止龋齿进一步恶化[68- - - - - -72］．临床方案包括使用和不使用预先去除龋齿组织，使用和不使用随后放置修复材料。最令人感兴趣的是这些药物在治疗龋齿病变的非传统方法中的使用，通常被称为非创伤性修复治疗(ART)。这种方法通常包括用手器械在不进行局部麻醉的情况下挖掘龋齿组织，并使用玻璃离子水泥进行修复。

根据Chu报告的一项30个月的前瞻性对照临床试验，其中一种药物氟二胺银(SDF)的有效性得到了最好的支持等．(2002) (72］．这项研究涉及376名患有上颌乳牙前牙龋病的中国学龄前儿童。受试者按顺序被分配到五个治疗组之一:挖掘+ 38%氟二胺银[Ag(NH_3.）₂F]每12个月申请一次;SDF每12个月申请一次;挖掘+ 5% NaF清漆，每3个月涂一次;每3个月涂5% NaF清漆;水的控制。他们发现，每年使用SDF比每3个月使用氟化物清漆更有效地阻龋。此外，去除龋齿组织并不能提高SDF或氟化物清漆抑制牙本质龋齿的效果。调查人员确实观察到，在只使用氟化物清漆的情况下，龋齿的挖掘减少了牙齿变黑的比例，因此有审美上的好处。SDF在抑制牙本质龋齿方面的明显效果，而无需事先去除龋齿，这可能在某些社区口腔健康项目中具有优势，在这些社区中，训练有素的牙科专业人员的访问是有限的或无法获得的。这当然需要与美学考虑相平衡; however, it was reported that this was not a cause for parental dissatisfaction in the Chu等．一项关于中国人口的研究

最近大多数口腔护理产品的创新都是针对化妆品的营销宣传。这为其他科学领域的创新和交叉授粉留下了广阔的空间，以充分利用我们对龋齿及其预防的机制理解。

牙科行业需要帮助寻找口腔保健行业的激励措施，以开发更有效的产品，满足消费者的需求和他们想要的。我们还需要提高社会意识水平，以支持针对高龋风险人群制定具有成本效益和文化效益的龋病管理战略。

从属关系

1. 印第安纳大学牙科学院，口腔健康研究所，IN, 46202-2876，美国

   多梅尼克T零

相应的作者

对应到多梅尼克T零．

相互竞争的利益

作者声明他没有竞争利益。

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