治疗口腔生物膜和牙科疾病的生物材料方法

背景

对生物材料影响龋齿流行的可能性进行了综述，重点放在新型交付生物材料和新的治疗靶点。

这个问题

尽管在减少和控制龋齿方面已经取得了重大进展，但对美国的许多儿童和成人来说，龋齿仍然是一个问题。对于贫困家庭的孩子来说，这个问题更加严重。在美国，超过三分之一的2到9岁的贫困儿童有一颗或多颗未治疗的乳牙受到龋齿的影响。在牙科保健和治疗方面存在着严重和持久的种族差异。

龋齿是一种传染性疾病，由牙菌斑(口腔内生物膜)中的酸性细菌破坏牙齿结构。如果不治疗，这种疾病会导致牙齿脱落。口腔中的氟化物可以抑制早期龋齿病变的脱矿，并促进再矿化-导致重建和更坚固的牙齿外层(即.如牙冠上的珐琅质和牙根上的牙骨质)。目前，预防和控制龋齿采用水氟化、使用其他氟化物疗法，如每天使用含氟牙膏刷牙、放置牙科密封剂和释放氟化物的填充物，以及其他适当的口腔保健方法。预防龋病的主要方法，局部和全身氟化物和窝沟封闭剂，是在20世纪50年代和60年代发展起来的技术。然而，接受晚期龋病治疗的儿童复发率非常高。

科学和技术没有为公共卫生从业者和私人交付系统产生足够的实用工具，以满足龋齿龋的大流行，这些龋齿来自收入低收入的家庭和众多民族和种族少数群体。此外，目前还不清楚障碍是否是可弥补生物工程和技术问题或基本科学问题。尽管如此，目前涉及科学研究和实际应用之间差距的义务尤其相关。联邦政府和州政府承担了通过医疗补助，公共卫生服务，印度卫生服务和其他公共计划控制这一流行病的大部分成本。这些成本继续升级，并继续应用现有技术不太可能降低这些差异。

本文评论了新兴的生物材料技术，可转化为策略，以便更有效地控制口服生物膜，龋齿和牙周病。

控制生物膜形成的过程

在细胞外聚合物基质中的微生物细胞(主要是细菌)被称为生物膜［1]．复杂的物理、化学和生物过程控制着细菌的附着、生物膜的形成和持久性[1]．以下基本过程包括细菌生物膜的形成:(1)通过环境或预先吸附流体相有机分子的底质预处理;(2)细菌细胞运输到表面;(3)基底细胞解吸;(4)细胞永久粘附于底层;(5)细菌代谢(细胞底物转化;细胞生长和复制;细胞外exopolymer生产;细胞饥饿、死亡、裂解);(6)生物膜去除(细胞和生物膜分离; biofilm sloughing). Naturally, the relative influence of each process is dependent upon the specific system, the prevailing environmental conditions, and biological changes throughout the lifetime of the biofilm.

牙菌斑生物膜是由多种细菌组成的。早期牙齿殖民者(如链球菌、嗜血杆菌、奈瑟菌,韦永氏球菌属)通过特定和非特定的粘附机制粘附于牙釉质膜蛋白层。随后，其他物种粘附在正在形成的生物膜上。一旦形成，生物膜菌群尽管在环境中有周期性的扰动，但仍然保持相对稳定。口腔微生物疾病与生物膜生态学的重大转变有关。龋齿与饮食中发酵性糖摄入频率的增加有关，这导致酸性和酸性物质种类的增加(例如变形链球菌、乳酸菌）.影响牙菌斑的因素包括可发酵糖、低pH值、氧化还原电位和环境营养物质。

预防蛀牙的新方法

在过去30年里，一些社区和个人层面的预防龋齿战略，特别是水加氟和含氟牙膏，已经非常成功。鉴于氟化处理的成功，已经出现了一些干预措施，对个体高危患者群体进行龋齿的初级预防。令人遗憾的是，这些干预措施已经存在了一段时间，但仍不足以解决人口差距中龋齿的流行问题。这些现有的干预措施包括:使用酸化磷酸氟化物凝胶(APF)、氟化物清漆、洗必泰清漆和凝胶(美国没有)、凹坑和裂缝密封剂，以及使用除菌剂和其他含有抗菌剂的产品(如.、三氯生和血根属)、非致龋甜味剂(如.、木糖醇)或促进再矿化的药剂(如Enamelon牙膏)。氟化物储存系统是为放疗后的癌症患者开发的，成功地控制了龋齿，但从未推向市场。

控制生物膜形成的许多关键过程为新型预防或修复技术的应用提供了目标(见表)1）.鉴于越来越多地使用相对侵入性的医疗和外科手术程序，医疗设备的材料特性受到了广泛关注，针对抗菌素预防设备相关感染的策略也受到了广泛关注。牙菌斑和口腔卫生似乎是应用新型抗感染策略的明显治疗靶点。

前景包括:（一世）防止细菌粘附的材料或表面涂层，(2)阶段变更在命令时的表面，以及(3)被动或主动控制释放抗感染药物。

防止细菌粘附的材料或表面涂层

当应用于表面或直接与生物材料结合时，聚环氧乙烷(PEO)可以抑制蛋白质吸附和细菌粘附。这种聚合物及其衍生物可以非常有效地降低各种细菌物种的粘附力，从60-90%。

例如，我们已经开发了类聚乙二醇低聚糖涂料[CH_3.- o - (CH₂ch₂- o)nch_3.,在这n= 1-4]，采用射频气体等离子放电技术，可将这些涂层应用于各种基材[2]．这家涂层保护表面的程度取决于使用寡聚体的部分，并且使用什么细菌种类。在我们的研究中铜绿假单胞菌，四肽酶(n= 4)与未涂布对照相比，涂布可减少99%的定殖。在其他实验中，四糖苷在暴露于悬浮液之前，用光刻法将其沉积在玻璃上Methylobacterium extorquens．72小时后，几乎所有的细菌都粘附在裸露的玻璃上，在涂有甘草涂层区域上很少有细菌。

射频等离子体技术的优雅之处在于，这种类似peg的涂层可以沉积在各种现有材料和几何形状上(如.、导管内外、多孔支架结构、金属、聚合物、陶瓷、正畸材料和牙釉质)。尽管这种乙二醇-等离子体涂层能够抵抗蛋白质吸附至少一周，但需要更长期的细菌挑战才能更充分地评估这些涂层。

在命令上更改阶段的曲面

表面接枝的热响应性聚合物聚(n -异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)的临界溶解温度约为32℃，使其在高于32℃时不溶于水，在低于32℃时可溶解。

在实验室测试中，90%的微生物(葡萄球菌epidermidis，Halomonas滨)和自然存在的海洋微生物，当聚合物的水化状态发生变化时，只要简单地在冷水(4℃)中冲洗样品，就能立即去除接枝到聚苯乙烯表面的PNIPAM [3.]．当温度从37°C转移到室温时，融合的哺乳动物细胞片也可以从类似的pnipam嫁接表面迅速分离。温度变化是否能从这些表面去除厚厚的细菌生物膜还有待评估。

抗感染药物的被动或主动控释

几十年来，有许多生物材料平台已经用于药物的控制交付，包括癌症化疗、避孕、胰岛素、抗病毒药物、镇痛药、抗生素和化妆品。

期刊，如生物医学材料研究杂志，生物材料,控制释放杂志几十年来，控制疗法释放的科学进步一直在发挥作用。许多这类出版物涉及口腔生物材料和口腔卫生，但不幸的是没有引起大多数牙科专业人员的注意。

令人遗憾的是，由于页面限制，甚至可能甚至可能审查可用的药物递送系统的一部分。读者针对此主题的几个评论[4- - - - - -9]．在这里，我们将讨论各种类型的可控释放系统(被动与控制或激活)，并列举可能释放的药剂来控制龋齿。

被动递送系统

一种方便的缓释系统分类是基于控制问题物质释放的机制。最常见的机制是扩散。已经开发了两种类型的扩散控制系统;第一种是储存装置，其中生物活性剂(药物)形成被惰性扩散屏障包围的核心。这些系统包括膜、胶囊、微胶囊、脂质体和中空纤维。第二种类型是整体器件，其中活性剂分散或溶解在惰性聚合物中。与储层体系一样，药物在聚合物基质中的扩散是一个限速步骤，释放速率取决于聚合物的选择及其对药物扩散和分配系数的影响。

在化学控制系统中，化学控制可以使用生物可蚀性或悬挂链来实现。使用生物可蚀(或生物可降解)系统的基本原理是，生物可蚀设备最终会被人体吸收，因此不需要手术移除。生物侵蚀可以定义为一种不溶于水的物质转变为水溶性物质的过程。在生物可蚀体系中，药物理想地均匀分布在整个聚合物中，就像在整体体系中一样。当药物周围的聚合物被侵蚀时，药物就会逃逸。在链链体系中，药物以共价键与聚合物结合，并通过水解或酶解的键断释放。在溶剂活化控制系统中，活性剂溶解或分散在聚合物基质中，不能扩散到整个基质中。作为环境流体(如．水)渗透基体，聚合物膨胀，其玻璃化转变温度降低到低于环境(主体)温度。因此，膨胀的聚合物处于橡胶状态，并允许其中的药物扩散通过封装剂。

反应性药物传递系统

响应性药物输送系统可以被分类为开放式或闭环系统。开环系统也称为脉冲或外部调节系统;释放的药物率不依赖于环境条件。可以使用外部兴奋剂（例如磁性和超声）来控制和增强药物释放速率。在磁控药物输送装置在美国，小的磁性球体被嵌入一种含药物的聚合物中。当暴露在振荡场中时，这些球体会释放大量的药物。同样，当类似的含药聚合物暴露在超声下时，释放速率也会增加。超声波可增强某些生物可降解聚合物的侵蚀和降解[10在华盛顿大学工程生物材料中心(UWEB)正在开发的某些药物传递系统中，它还可以作为开关[11，12]．

在闭环系统或自调节系统中，释放是直接响应检测到的条件，是其温度，溶剂类型，pH或浓度，以命名几个。聚（n-异丙基丙烯酰胺）是一个众所周知的例子thermo-responsive聚合物．在32℃的过渡时，聚合物可溶于水;但是，随着温度的增加，聚合物沉淀物和相分离。聚（乙二醇）和聚（丙二醇）共聚物以及聚（乳酸）和聚（乙醇酸）共聚物也表现出热反应性。这些聚合物可用于开发热凝胶系统（如。，atridox.^®)，药物最初在室温下以聚合物的液体形式溶解。当这种混合物在37℃注入体内时，聚合物会变成凝胶，最终降解并释放药物分子。

自我调节的胰岛素输送装置依赖于血液中的葡萄糖浓度来控制胰岛素的释放。一种建议的系统将葡萄糖氧化酶固定到ph响应的聚合物水凝胶中，其中包含饱和的胰岛素溶液。在葡萄糖含量高的情况下，葡萄糖氧化酶会催化葡萄糖转化为葡萄糖酸，从而降低pH值。pH值的降低会导致细胞膜膨胀，迫使胰岛素离开装置[13，14]．类似的pH响应材料可以在pH第一次下降时提供“按需”抗龋治疗。

控制释放的抗龋治疗

选择释放的治疗制剂的化学性质(疏水性与亲水性)将在一定程度上决定可能选择的控释体系[15]．许多类型的制剂可以纳入新一代的生物材料，以预防龋齿。为了简洁起见，在Table中简单地列出了这些代理及其操作模式2．

为根除生物膜而开发的这种系统的一个例子包括脂质体输送。Jones和他的同事报道了脂质体和细菌生物膜之间相互作用的广泛研究。有趣的是，当针对混合生物膜链球菌sanguis和唾液链球菌在载有杀菌剂三氯生的脂质体中，阴离子脂质体的抗细菌效果最好S. suguis.但是相对来说唾液链球菌［16]．另一种方法是将抗菌药物装入吸附在柠檬酸锌颗粒表面的脂质体中，就像牙膏配方中使用的那样，以产生含有三氯生或水溶性青霉素g的固体支撑囊泡。其他口腔卫生方法包括脂质体包埋酶葡萄糖氧化酶和辣根过氧化物酶。这个过程在底物存在的情况下产生过氧化氢和氧酸。这些脂质体体系对美国gordonii依赖于脂质体-生物膜和底物-生物膜孵育时间的生物膜[17]．

在过去的十年中，在生物膜形成方面，特别是在口腔中，不断增加的科学研究为根除龋齿提供了大量可能的靶点。对生物膜形成的理解的进步，加上新兴的工程生物材料，提供了许多可能用于预防易感人群龋齿的潜在平台和策略。

作者指出

从属关系

1. 华盛顿大学生物材料研究中心生物工程系，华盛顿州西雅图98195

   James D Bryers和Buddy D Ratner

2. 华盛顿大学生物工程材料(UWEB)中心，华盛顿大学西雅图分校，华盛顿州98195

   James D Bryers和Buddy D Ratner

相应的作者

对应到詹姆斯D布莱恩．

相互竞争的利益

作者声明他们没有相互竞争的利益。

作者的贡献

所有作者阅读并批准了最终的手稿。

James D Bryers和Buddy D Ratner对这项工作做出了同样的贡献。

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